El edificio del Museo Vasco nació como Colegio San Andrés de la Compañía de Jesús. Fue financiado a comienzos del siglo XVII gracias a la donación del bilbaíno D. Domingo de Gorgolla y se construyó principalmente entre 1610 y 1630, aunque no se terminó hasta la segunda mitad del siglo. El proyecto, atribuido a Martin Ybañez de Zabalbide, reunía una iglesia y un colegio organizado en torno a un claustro de pilares y arcos de medio punto que sostenían tres plantas. La presencia jesuita permitió impartir en Bilbao enseñanzas de Latinidad, Doctrina cristiana, Teología, Moral, Lógica, Metafísica, Física y Gramática.

Tras la expulsión de los jesuitas ordenada por Carlos III en 1767, sus bienes pasaron a la Corona. En 1770, a petición del Ayuntamiento de Bilbao, la iglesia de los Santos Juanes fue trasladada desde Atxuri a la iglesia del complejo. Para realizar el traslado, la iglesia y el colegio se separaron y quedaron convertidos en edificios independientes.

El antiguo colegio acogió durante alrededor de un siglo la Santa Casa de Misericordia, que atendía a pobres, enfermos, personas impedidas y huérfanos. Tras su traslado en 1872, el inmueble pasó a albergar instituciones públicas. En 1879 se instaló la Escuela de Artes y Oficios, que permaneció allí hasta el curso 1910-1911. Desde 1883 compartió el edificio con la Audiencia Provincial de Bizkaia, que lo ocupó progresivamente hasta trasladarse a Abando en 1956.

De forma gradual, el Museo Vasco recuperó todo el edificio para uso museístico. La Diputación acordó crear un Museo Etnográfico en 1917 y lo inauguró en 1921. Desde entonces se impulsó la formación de su colección, aunque la Guerra Civil interrumpió este proceso. El museo continuó ampliándose durante el siglo XX y, tras la rehabilitación integral realizada entre 2017 y 2026 por Vaillo + Irigaray Architects, aspira a consolidarse como referente de la cultura vasca.